سیستم هوش مصنوعی که قطعات پروتئینی را برای اتصال یا مهار یک هدف پیش‌بینی می‌کند
تمام عملکردهای زیستی وابسته به تعاملات پروتئین‌ها با یکدیگر هستند. این تعاملات، فرایندهایی مانند رونویسی از DNA، کنترل تقسیم سلولی و حتی عملکردهای پیچیده در ارگانیسم‌های پیشرفته را تسهیل می‌کنند.
با این حال، هنوز بسیاری از جنبه‌های این فرآیندها در سطح مولکولی و نحوه تعامل پروتئین‌ها با یکدیگر ناشناخته باقی مانده است. این تعاملات ممکن است هم میان پروتئین‌های مختلف و هم بین نسخه‌های یکسان یک پروتئین رخ دهند.
تحقیقات اخیر نشان داده‌اند که قطعات کوچک پروتئینی پتانسیل عملکردی بالایی دارند. این قطعات، علیرغم اینکه ساختار کاملی ندارند، می‌توانند به نواحی خاصی از پروتئین‌های هدف متصل شوند و همانند تعاملات طبیعی عمل کنند. از طریق این فرآیند، آن‌ها قادرند عملکرد پروتئین‌های هدف را تغییر داده یا تعامل آن‌ها با دیگر پروتئین‌ها را مختل کنند.
به همین دلیل، قطعات پروتئینی می‌توانند به تحقیقات پایه در زمینه تعاملات پروتئین‌ها و فرآیندهای سلولی کمک کنند و در عین حال، کاربردهای درمانی بالقوه‌ای داشته باشند.
اخیراً، روشی جدید که در ژورنال Proceedings of the National Academy of Sciences منتشر شده است، یک مدل هوش مصنوعی را معرفی کرده است که می‌تواند قطعات پروتئینی را که قابلیت اتصال و مهار پروتئین‌های کامل را در E. coli دارند، به‌صورت محاسباتی پیش‌بینی کند. در تئوری، این ابزار می‌تواند به توسعه مهارکننده‌های ژنتیکی برای هر پروتئین منجر شود.
این پژوهش در آزمایشگاه جین-وی لی، استادیار زیست‌شناسی و محقق مؤسسه پزشکی هاوارد هیوز، با همکاری آزمایشگاه امی کیتینگ، استاد زیست‌شناسی و مهندسی زیستی، انجام شده است.
استفاده از یادگیری ماشین
برنامه‌ای که این محققان توسعه داده‌اند، FragFold نام دارد و از مدل هوش مصنوعی AlphaFold استفاده می‌کند. AlphaFold پیشرفت‌های شگرفی را در زیست‌شناسی به دلیل توانایی استثنایی‌اش در پیش‌بینی چگونگی تاخوردگی و تعامل پروتئین‌ها رقم زده است.
هدف این پروژه، پیش‌بینی مهارکننده‌های پروتئینی جدید بود که یک کاربرد نوآورانه برای AlphaFold محسوب می‌شود. محققان دریافتند که بیش از نیمی از پیش‌بینی‌های FragFold در زمینه اتصال یا مهار پروتئین‌ها دقیق بوده‌اند، حتی در مواردی که اطلاعات ساختاری قبلی درباره آن‌ها وجود نداشت.
اندرو ساوینوف، همکار ارشد این تحقیق و پژوهشگر فوق دکتری در آزمایشگاه لی، می‌گوید: «نتایج ما نشان می‌دهد که این روش می‌تواند رویکردی کلی برای شناسایی تعاملات پروتئینی باشد که احتمالاً عملکرد یک پروتئین را مهار می‌کنند، حتی برای اهداف پروتئینی جدید.»
به عنوان مثال، پروتئین FtsZ که نقش کلیدی در تقسیم سلولی ایفا می‌کند، حاوی یک ناحیه فاقد نظم ساختاری است که مطالعه آن بسیار دشوار است. پروتئین‌های فاقد نظم ساختاری به‌طور مداوم تغییر شکل می‌دهند و تعاملات آن‌ها معمولاً کوتاه و زودگذر است، به طوری که ابزارهای زیست‌شناسی ساختاری کنونی قادر به شناسایی آن‌ها نیستند.
محققان با استفاده از FragFold، فعالیت قطعات مختلفی از پروتئین FtsZ، از جمله نواحی فاقد نظم ساختاری آن را بررسی کردند و موفق به شناسایی تعاملات جدیدی با سایر پروتئین‌ها شدند. این پیشرفت، نه تنها یافته‌های قبلی درباره عملکرد زیستی FtsZ را تأیید می‌کند بلکه درک ما را از این تعاملات گسترش می‌دهد.
مهار پروتئین و کاربردهای بیشتر
برای انجام این پیش‌بینی‌ها، پژوهشگران هر پروتئین را به قطعات کوچکتری تقسیم کردند و سپس نحوه اتصال این قطعات به شرکای بالقوه‌شان را مدل‌سازی کردند.
آن‌ها سپس نقشه‌های پیش‌بینی‌شده از نقاط اتصال را با اثر واقعی همین قطعات در سلول‌های زنده مقایسه کردند. این کار با استفاده از آزمایش‌های پردازش بالا انجام شد که در آن میلیون‌ها سلول، هر کدام تنها یکی از این قطعات پروتئینی را تولید می‌کردند.
AlphaFold از اطلاعات هم‌تکاملی برای پیش‌بینی نحوه تاخوردگی پروتئین‌ها استفاده می‌کند و معمولاً برای هر پیش‌بینی، تاریخچه تکاملی پروتئین‌ها را از طریق هم‌ترازی توالی‌های چندگانه مورد ارزیابی قرار می‌دهد. بااین‌حال، این فرآیند برای پیش‌بینی‌های وسیع، زمان‌بر و پرهزینه است.
در مورد FragFold، محققان به‌جای انجام هم‌ترازی برای هر قطعه، یکبار این فرآیند را برای پروتئین کامل انجام دادند و از نتایج آن برای هدایت پیش‌بینی‌های قطعات استفاده کردند.
ساوینوف و همکارانش مهارکننده‌هایی را برای مجموعه‌ای متنوع از پروتئین‌ها، از جمله FtsZ، پیش‌بینی کردند. یکی از تعاملاتی که بررسی کردند، مربوط به دو پروتئین حمل‌کننده لیپوپلی‌ساکارید، LptF و LptG، بود. آن‌ها کشف کردند که یک قطعه از پروتئین LptG این تعامل را مهار می‌کند، که احتمالاً باعث اختلال در انتقال لیپوپلی‌ساکارید – یکی از اجزای اصلی غشای بیرونی E. coli – می‌شود.
ساوینوف می‌گوید: «چیزی که ما را شگفت‌زده کرد، دقت بالای پیش‌بینی‌هایمان در شناسایی تعاملات اتصال و حتی مهار بود. تاکنون، برای تمام پروتئین‌هایی که بررسی کرده‌ایم، توانسته‌ایم مهارکننده‌هایی بیابیم.»
گام‌های بعدی
محققان در ابتدا روی قطعات پروتئینی به‌عنوان مهارکننده تمرکز داشتند، چراکه اندازه‌گیری عملکرد آن‌ها در سلول‌ها فرآیند ساده‌تری است. در ادامه، تیم تحقیقاتی قصد دارد کارکردهای دیگری مانند پایداری پروتئین هدف، افزایش یا تغییر عملکرد آن، و حتی تخریب پروتئین را نیز مطالعه کند.
این پژوهش، نقطه شروعی برای درک سیستماتیک اصول طراحی سلولی و شناسایی ویژگی‌هایی است که مدل‌های یادگیری عمیق برای پیش‌بینی‌های دقیق از آن‌ها استفاده می‌کنند.
ساوینوف توضیح می‌دهد: «اکنون که می‌توانیم این مهارکننده‌ها را پیش‌بینی کنیم، آیا می‌توانیم از داده‌های تجربی و پیش‌بینی‌های خود برای شناسایی ویژگی‌های مهمی استفاده کنیم که AlphaFold از آن‌ها برای تشخیص مهارکننده‌های قوی بهره می‌برد؟»
در آزمایش‌هایی بر روی هزاران قطعه پروتئینی جهش‌یافته، محققان موفق به شناسایی اسیدهای آمینه مهمی شدند که مسئول مهار کردن پروتئین هدف بودند. در برخی موارد، قطعات جهش‌یافته حتی از توالی‌های طبیعی خود مهارکننده‌های قوی‌تری بودند.
لی در پایان می‌گوید: «FragFold ابزار جدیدی را برای دستکاری عملکرد پروتئین‌ها معرفی می‌کند. می‌توانیم تصور کنیم که قطعات پروتئینی مهندسی‌شده می‌توانند عملکرد پروتئین‌های طبیعی را تغییر دهند، محل استقرار آن‌ها در سلول را جابجا کنند یا حتی برای درمان بیماری‌ها مورد استفاده قرار گیرند.»